Età e riproduzione: il tramonto della fertilità
L’età media delle coppie che fanno ricorso alla medicina della riproduzione è in continuo aumento, ridefinendo le dimensioni del problema. Con l’avanzare dell’età si instaura una evidente riduzione della fertilità della donna, sia nei cicli spontanei, che nei cicli in cui viene instaurata una terapia di induzione dell’ovulazione mediante gonadotropine (alfa o beta follitropina). Questo declino naturale della fertilità inizia, già verso gli ultimi anni della seconda decade, manifestandosi in tutta la sua evidenza intorno alla quarta decade. Un terzo delle donne che decide di concepire un bambino alla fine della terza decade, e ben più della metà delle donne che decidono di concepire nella quarta decade, ha scarsissime possibilità di realizzare il suo progetto di maternità , sia per il basso tasso di concepimento che per l’alta percentuale di aborto spontaneo. Modelli matematici, applicati alla valutazione della fertilità della donna calcolano la probabilità di perdita embrionale intorno ai venti anni, in un 20%, con un successivo marcato aumento fino al 96% intorno ai quaranta anni. L’età ha un peso significativamente maggiore nella partner femminile e incide pesantemente sulla prognosi riproduttiva della coppia. Fra le donne che ricorrono alla procreazione medicalmente assistita(PMA), quelle di età superiore a 40 anni sono una piccola popolazione di pazienti, seppure in costante aumento, che spesso viene associata al numero, per altro non trascurabile, di pazienti definite come poco “responsive” alla stimolazione ovarica. Spesso gli sforzi per il raggiungimento della gravidanza e il suo proseguimento, fino ad un esito positivo, definito comunemente “bimbo-in-braccio” per definire l’esito positivo del ciclo di riproduzione assistita, culminano in un elenco di fallimenti anche quando il sostegno terapeutico segue le ultime frontiere della tecnica.
Il declino della fertilità femminile, correlato all’età della paziente, è ben documentabile soprattutto in donne sottoposte a cicli di Inseminazione Intra-Uterina da Donatore (IAD), una procedura che prevede l’inseminazione della cellula uovo all’interno dell’utero utilizzando lo sperma di un donatore. In questa procedura, nella quale si ha la ragionevole certezza che lo sperma è efficace, gli insuccessi possono dipendere da una ridotta capacità l’uovo fecondato (concetto definito come ridotta recettività uterina) o da celluleuovo di qualità inadeguata, vale a dire poco efficienti nello sviluppare l’embrione una volta fecondate. Molti autori riportano in letteratura un significativo decremento delle probabilità di gravidanza dopo i 40 anni (1-4).
Verso i quaranta anni il valore dell’ormone follicolo stimolante (FSH) sierico basale comincia ad innalzarsi riflettendo la riduzione del numero dei follicolilocalizzati nell’antro dell’ovaio (antrali), ossia quelli destinati a maturare fino all’ovulazione (5).
Questo innalzamento dell’FSH può verificarsi anche dieci anni prima della menopausa ed è tanto più marcato, quanto meno intensa è la risposta dell’ovaio alla somministrazione di gonadotropine esogene, causata da meccanismi di controllo regolati da vari ormoni (6).
A tal proposito sono stati introdotti nella pratica clinica esami per la valutazione della riserva ovarica, vale a dire del potenziale che ogni donna ha di produrre ovociti di buona qualità , come il dosaggio basale dell’FSH, il test al clomifene citrato, la conta dei follicoli preantrali per mezzo di un’ecografia eseguita durante la fase follicolare precoce e la misurazione del volume ovarico basale, sempre eseguita con ecografia. Tutto ciò premesso, sembrerebbe opportuno valutare comunque la riserva ovarica delle pazienti, a prescindere dalla loro età biologica.
La correlazione tra declino della fertilità e riserva ovarica sembra assumere ormai le caratteristiche di un binomio inscindibile. Una possibile soluzione, in alcuni casi di scarsa risposta alla stimolazione ovarica, arriva dalla recente messa a punto della procedura di maturazione ovocitaria in vitro (IVM). Nata come tecnica particolarmente adatta per i casi ad alto rischio di iperstimolazione ovarica (OHSS), come sono, ad esempio, le pazienti affette dalla sindrome dell’ovaio micropolicistico (PCOS) si estende anche nei casi che sembrano non trarre alcun beneficio dalla stimolazione con gonadotropine. L’IVM richiede quindi una stimolazione ovarica minima come può essere attuata anche nei cicli naturali senza alcuna somministrazione di ormoni per stimolare le ovaie. Gli ovociti vengono in questo caso prelevati prima di diventare atresici al 8°-10°giorno del ciclo mestruale quando i follicoli reclutati hanno un diametro medio di circa 10 mm.
Gli ovociti ottenuti vengono fatti maturare in vitro utilizzando prodotti che permettono di tenerli in “coltura”.
Tempus fugit: l’età penalizza soprattutto il sesso femminile
Il patrimonio follicolare di una donna si determina quando nella vita del fetosi sviluppa nell’utero materno. Al completamento di tale sviluppo, il numero complessivo dei follicoli contenuti nell’ovaio del feto si aggira intorno a svariati milioni. Tale numero si riduce drasticamente alla pubertà quando viene stimato intorno ai 300.000 – 500.000 follicoli che rappresenteranno il definitivo patrimonio riproduttivo della donna. Il numero di follicoli è sottoposto poi ad un conto alla rovescia che culminerà con l’esaurimento della riserva ovarica che porterà , al sopraggiungere della menopausa, alla cessazione della funzione riproduttiva delle gonadi femminili. Il processo di riduzione numerica dei cromosomi, noto come meiosi, che per gli spermatozoi è relativamente breve (poche settimane), per gli ovociti è molto più lungo, rispetto ad altre cellule. Gli ovociti, infatti, iniziano tale processo di dimezzamento del patrimonio genetico già nel corso della vita dell’embrionenell’utero della madre, per poi subire un periodo relativamente lungo di arresto che va dalla nascita alla pubertà . Tale fase critica di “arresto”, unitamente all’invecchiamento, si traduce in biologiche alterazioni strutturali e funzionali dell’ovocita che aumentano la possibilità di danni ai geni nel corso del processo di divisione meiotica. Questi, a loro volta, si traducono in un aumento delle anomalie cromosomiche, che inevitabilmente limitano l’efficacia della funzione riproduttiva, riducendo sensibilmente il numero degli ovociti capaci di generare embrioni sani, riducendo ulteriormente la possibilità di concepimento
In entrambi i sessi la funzione riproduttiva raggiunge la massima efficienza tra i 20 e i 25 anni, per poi iniziare a diminuire gradualmente. Il tempo che passa, tuttavia, incide in misura assai diversa nei due sessi. La capacità di concepimento nel caso dell’uomo ha un andamento assai più stabile e tende a conservarsi con il passare degli anni, pur mostrando una tendenza al peggioramento delle caratteristiche degli spermatozoi dopo i 50 anni di età . Nella donna mantiene una certa stabilità solo fino ai 30 anni per poi precipitare, con un primo netto calo sopra i 35 anni ed una diminuzione ancora più drastica dopo i 40 anni. L’età media della menopausa è stimata intorno ai 51 anni, ma a partire dai 44-45 anni le probabilità riproduttive sono significativamente ridotte.
Tabella 1: Tassi di fertilità della popolazione femminile in relazione all’età
| Età della donna | Fertilità relativa |
| 20-24 | 100% |
| 25-29 | 80-100% |
| 30-34 | 50-55% |
| 35-39 | 18-25% |
| 40-44 | 5-7% |
| 45-49 | — |
Età e fertilità negli uomini
Assai diverso è l’effetto del passare del tempo sulla fertilità nel sesso maschile. Sebbene nessun uomo possa sottrarsi alla senescenza, l’età sembra avere un impatto meno negativo sulla fertilità maschile, considerando che gli spermatozoi vengono prodotti per tutta la vita del maschio e, a differenza degli ovociti che ricordiamo hanno l’età biologica della donna cui va aggiunto il tempo trascorso in utero, non invecchiano insieme al loro “proprietario”.
La spermatogenesi si svolge ininterrottamente all’interno dei testicoli durante l’intera vita dell’individuo. Il “ciclo di produzione” infatti, dura circa 72 giorni, dunque ogni 3 mesi un uomo rinnova completamente il suo patrimonio di spermatozoi.”¨Questo non significa che l’età biologica non influenzi la fertilità maschile.
Sebbene non si possa tracciare un parallelismo con quanto accade nella vita di una donna, nella quale la menopausa crea una demarcazione temporale che divide la vita fertile dalla senescenza, tuttavia, a partire dai 50 – 65 anni di età , anche nell’uomo si osserva un graduale declino della capacità fecondante dello sperma.
I primi studi condotti in questo settore, nell’ormai lontano 1983, mostrano una diminuzione dei livelli plasmatici di testosterone totale e libero nonché un incremento delle SHBG e delle gonadotropine a partire dall’età di 41 anni (8).
A conferma di tali osservazioni biochimiche, uno studio di Baccetti et al., dello stesso anno, evidenzia una riduzione numerica, statisticamente significativa, delle cellule di Leydig e del Sertoli, presenti nei testicoli e necessarie per la produzione degli spermatozoi, in campioni di biopsiatesticolare di soggetti con età superiore a 70 anni, correlata ad un impoverimento complessivo dei parametri che valutano lo sperma come concentrazione, motilità rapida progressiva e normale morfologia degli spermatozoi, rispetto ad un gruppo di controllo costituito da soggetti più giovani (9). Il fisiologico processo di invecchiamento porta con sé tutta una serie di patologie croniche internistiche che inevitabilmente per loro stessa natura o come conseguenza delle terapie prolungate, possono alterare ulteriormente la qualità degli spermatozoi, interferendo con l’attività biologica degli steroidi sessuali e, in ultima analisi, con i sofisticati meccanismi della spermatogenesi.
Abitudini di vita: ambiente e fertilità
Alla luce degli studi più recenti, il condizionamento dell’ambiente sembra assumere un ruolo sempre più importante nel condizionare in maniera negativa la capacità riproduttiva degli organismi viventi. La specie umana sembra non fare eccezione e lo stile di vita e in particolare le abitudini voluttuarie quali il fumo, la dieta, la vita sedentaria e l’esposizione ad agenti tossici in generale, costituiscono importanti fattori che minacciano la fertilità (10, 11).
Fumo
Che il fumo di sigaretta, con le sostanze tossiche che rilascia nell’organismo, produca effetti devastanti sull’invecchiamento cellulare è ormai ampliamente dimostrato (12).
Nella donna il fumo sembra incidere negativamente sulla maturazione del follicolo e sulla qualità della cellula uovo, aumentando inoltre, il rischio di: gravidanza extrauterina, aborto spontaneo e complicanze a carico della placenta. E’ ben nota inoltre, la correlazione tra fumo, sia attivo che passivo, e IUGR (ritardo di crescita intrauterina), parto pre-termine e basso peso alla nascita (13-16).
Nell’uomo, il tabagismo si associa molto spesso ad un impoverimento complessivo dei parametri dello spermiogramma, un esame utilizzato per valutare l’efficienza dello sperma, in particolare in termini di alterazioni della morfologia e della motilità rapida rettilinea degli spermatozoi (17, 18).
Disordini alimentari
In risposta ai condizionamenti socio-culturali che impongono l’immagine di una donna sempre più magra, si assiste a tutta una serie di disordini alimentari legati alla perdita incontrollata di peso corporeo fino a veri e propri quadri patologici conclamati, quali la bulimia e l’anorressia (19).
Il peso corporeo e l’indice di massa corporea [body mass index (BMI)], calcolato sulla base di peso e altezza, non sembrano influenzare direttamente la fertilità maschile. Diverso e di maggior rilievo è invece l’impatto del BMI sulla funzione riproduttiva femminile. Soggetti sottopesoriferiscono spesso cicli irregolari fino ad arrivare ad una vera e propria amenorrea nelle donne anoressiche. In un certo senso è come se l’organismo stesso attuasse un necessario risparmio energetico in un organismo già depauperato, impedendo una eventuale gravidanza che richiederebbe una spesa energetica talmente elevata da compromettere la sopravvivenza stessa dell’individuo. In caso di riduzione importante del peso corporeo la secrezione di leptina, un ormone prodotto dal tessuto adiposo e che influenza la funzione riproduttiva, si riduce nettamente fino a determinare una diminuzione dell’ormone che stimola il rilascio delle gonadotropine (GnRH) e conseguentemente di FSH e ormone luteoropo (LH). Questo si traduce nel fallimento del reclutamento follicolare e con l’istaurarsi di un quadro di amenorrea secondaria.
D’altro canto, il sovrappeso, con l’incremento del numero delle celluleadipose, comporta un aumento della leptina e dell’insulina con innalzamento dei livelli di LH fino a determinare una inversione nel rapporto LH/FSH.
Nelle donne obese si osserva una riduzione dei cicli ovulatori ed un aumento dell’incidenza di abortività ricorrente. Un dato epidemiologico di importante rilievo sembra essere rappresentato dalla frequente associazione della condizione di sovrappeso/obesità con la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), alla cui genesi, accanto a fattori meramente genetici, sembrano contribuire, in ultima analisi, fattori ambientali ed in particolare la dieta.
Un adeguato apporto calorico è necessario per lo sviluppo durante la pubertà affinché compaia il menarca. La distribuzione corporea del grasso sembra rivestire un ruolo di fondamentale importanza nella maturazione sessuale e dell’attivazione di tutti quei meccanismi endocrini che ad essa si correlano.
Stress e fertilità
Sebbene non sia dimostrata la correlazione diretta fra stress e infertilità , sarebbe sicuramente un errore non considerare l’impatto dello stress sull’organismo in toto. Infatti coppie “stressate” sono sicuramente più inclini ad adottare stili di vita ed abitudini voluttuarie che espongono gli individui a tutta una serie di fattori ambientali quali fumo, alcool, sostanze stupefacenti etc., che in ultima analisi possono interferire a vari livelli con i meccanismi di maturazione di ovociti e spermatozoi aumentando quindi i problemi riproduttivi della coppia (20, 21). Un dato importante, in termini di aumento delle percentuali di gravidanza, sembra emergere dall’introduzione nella pratica clinica di un adeguato supporto psicologico alle coppie che intraprendono il percorso della PMA. L’elemento cardine e determinante è lo “stress” psico-sociale che consegue alla frustrazione generata dalla incapacità di realizzare “il progetto riproduttivo”, nonché dalle pressioni che famiglia e ambiente sociale possono esercitare sulla coppia.
Conclusioni
Stimare la percentuale di coppie infertili, nel mondo e in Italia, risulta particolarmente problematico, anche alla luce delle inevitabili difficoltà che comporta quantificare le nuove coppie che si formano ogni anno al di fuori del matrimonio. Secondo una stima dell’Organizzazione Mondiale della Sanità , circa il 10-20% delle coppie nei paesi industrializzati soffre di problemi di fertilità.
I percorsi terapeutici che prevedono le tecniche di PMA evidenziano il limite fondamentale con cui entrambi i partner sono costretti a confrontarsi: l’età .
L’età media delle coppie che fanno ricorso alla medicina della riproduzione è in continuo aumento e rappresenta senza dubbio un fattore determinante che incide pesantemente sulla prognosi riproduttiva della coppia. La maggior parte delle coppie si vede costretta a programmare una gravidanzasolo dopo aver raggiunto le condizioni di stabilità e di sicurezza sociali imposte dalle mutate condizioni del mondo lavorativo. La pianificazione familiare, inevitabilmente imposta dai mutamenti socio-culturali, genera una sorta di presunzione di poter avere figli quando e come si vuole, dimenticando così i limiti biologici prefissati dalla natura. Si ripongono i propri sogni e le proprie speranze nel progresso tecnico-scientifico, che però non riesce a superare ostacoli come l’esaurimento della riserva.
